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– 第72期 –

摘要

想一想：从什么时候开始，你注意到自己变老了？是额头的第一道细纹？没跑几步就气喘吁吁？还是健康体检单上第一次出现的“异常值”？

科学告诉我们，衰老并不是突然发生的事故，而是一场缓慢而精准的“生物学编程”。从细胞的DNA开始，到组织结构，再到全身功能，每一步都有迹可循。

近期，中国科学院动物研究所的刘光慧团队等在Nature Reviews Molecular Cell Biology发表了重磅综述Biomarkers of ageing of humans and non-human primates¹。

该综述为我们绘制了一张“衰老全景地图”，梳理了从细胞到组织再到全身的所有衰老标志物，让人一目了然地看到生命体是如何一步步走向衰老的。今天我们将解读该综述文章，带你探索这张衰老全景地图。

 

关键词

衰老 | 标志物细胞 | 组织

机体 | 皮肤 | 中枢神经系统 | 心血管系统

肺 | 肝脏 |免疫系统 | 脂肪组织

肌肉骨骼系统 | 肾脏 | 生殖系统

微生物组 | 衰老时钟

01

衰老的三个水平

如果把我们的身体比作一座“生命大厦”，那衰老就像大厦慢慢老化的过程——细胞是搭建大厦的“小砖块”，这些“砖块”先出现磨损（比如端粒变短、线粒体受损），就是衰老的最初信号；接着，“砖块”们连成的“墙面”（组织）开始出现裂缝，比如皮肤失去弹性、心脏泵血变慢；最后，整座“大厦”（机体）就会显露出老态，像行动变慢、抵抗力下降。

这篇综述把衰老生物标志物分成了细胞、组织、机体三个水平（图1），帮助我们从“砖块”到“大厦”一步步找老化痕迹。这样既能清楚看到每个环节的问题在哪，也能为后面具体说说每个环节的“老化信号”是什么、怎么应对，铺好简单好懂的路子。

1.细胞水平（Cellular level）

灵长类动物衰老的细胞水平生物标志物，涵盖一系列与以下过程相关的分子变化：细胞周期停滞、基因组完整性丧失、端粒缩短、表观遗传不稳定、核结构改变、线粒体损伤、溶酶体功能障碍、蛋白质稳态失衡、代谢紊乱，以及衰老相关分泌表型（SASP）。

2.组织水平（Tissue level）

组织水平生物标志物包括不同组织中广泛的生理、组织学、细胞及分子改变，涉及的组织类型有皮肤、中枢神经系统、心血管系统、肺、肝脏、免疫系统、脂肪组织、肌肉骨骼系统、肾脏和生殖系统。

3.机体水平（Organism level）

灵长类动物机体水平的衰老生物标志物基于生理变化、细胞与分子变化及微生物组变化来确定，可进一步归类为通用生物标志物和衰老时钟。

图：灵长类动物衰老标志物, 编译自Biomarkers of ageing of humans and non-human primates

02

细胞水平的衰老标志物

1.细胞周期停滞

以p53、p21⁽ᴵᴾ¹⁾、p16⁽ᴵᴺᴷ⁴ᵃ⁾、Rb等细胞周期抑制剂的激活或积累为核心标志物，需结合PCNA/Ki-67表达降低等辅助指标判断，部分衰老细胞可能不表达p16⁽ᴵᴺᴷ⁴ᵃ⁾。

2.基因组完整性丧失

表现为γ-H2AX、53BP1等DNA双链断裂标志物富集，8-oxoG等氧化性损伤积累，还伴随基因突变、微核及胞质染色质片段增多。

3.端粒缩短

随细胞分裂，端粒DNA渐进性缩短，当缩短至临界长度时，触发复制性衰老。其长度可通过端粒限制性片段分析（TRF分析）、qPCR等检测，但端粒酶/端粒保护蛋白复合体成分表达与端粒长度关联存在研究差异，具有核纤层蛋白争议。

4.表观遗传不稳定

依赖特定CpG位点的DNA甲基化时钟预测衰老，H3K9me3全局下降指示异染色质丢失，还涉及内源性逆转录病毒（ERV）激活、RNA修饰异常及非编码RNA表达改变。

5.核结构改变

特征为lamin B1/B2等核纤层蛋白丢失、核体积增大，核孔蛋白NUP155下调、核仁数量减少，以及PML-NBs形态与数量变化。

6.线粒体损伤

线粒体出现肿胀、嵴紊乱等形态异常，ROS过量积累致氧化损伤，线粒体DNA损伤、膜电位下降及自噬受损也较为常见。

7.溶酶体功能障碍

脂褐素积累和衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性升高是核心特征，同时存在溶酶体体积增加、膜通透性上升及pH异常等情况。

8.蛋白质稳态失衡

核糖体蛋白表达异常致合成受损，淀粉样β（Aβ）、tau等蛋白沉积，且自噬-溶酶体系统及蛋白酶体功能下降。

9.代谢失调

脂滴沉积、ELOVL2下调等脂质代谢异常显著，S-腺苷甲硫氨酸（SAM）、亚精胺等代谢物水平下降，mTOR信号通路过度激活。

10.衰老相关分泌表型（SASP）

分泌IL-1α、IL-6等细胞因子及MMP13等酶类，由cGAS-STING等通路激活，JAK-STAT等通路驱动其发生。

图: 灵长类动物细胞水平的衰老标志物, 图片来源：Biomarkers of ageing of humans and non-human primates

 

03

组织层面的衰老标志物

1.皮肤

结构和表型变化包括表皮变薄、真皮与表皮变平、真皮胶原蛋白密度降低、毛囊萎缩，出现皱纹、弹性下降和色素沉着变化。

细胞层面，内皮细胞、黑色素细胞等比例减少，免疫细胞浸润，KRT14、KRT15和 COL17A1等分子表达下调，DNA甲基化时钟、皮肤微生物组和转录变化可辅助评估。

表: 灵长类动物皮肤的代表性衰老标志物. 注释：“↑” 表示衰老过程中表达上调；“↓” 表示衰老过程中表达下调；“P” 表示蛋白质水平的表达变化；“R” 表示 RNA 水平的表达变化；“H” 表示人类样本；“N” 表示非人灵长类动物样本；“CC” 表示培养细胞；“LS” 表示活体样本；“PT” 表示原代组织。

 

2.中枢神经系统

结构和功能变化包括脑和脊髓，脑萎缩、皮质厚度和灰质体积减小、白质完整性降低，认知和运动功能下降。

细胞组成改变，衰老神经元和特定胶质细胞比例异常，转录组噪声增加，GDF15、短蛋白聚糖抗体（brevican，BCAN）和神经丝轻链蛋白（NfL）等循环因子可作潜在标志物；脊髓中衰老细胞增多，CHIT1表达增加，还有NADPH-黄递酶阳性结构积累。

表：灵长类动物中枢神经系统的代表性衰老标志物

 

3.心血管系统

心脏和血管结构改变，如瓣膜钙化、血管壁增厚和钙化，功能上表现为舒张能力下降、血管僵硬和内皮功能障碍。

细胞组成变化为心肌细胞减少、免疫细胞增加，多种分子和蛋白，如血管紧张素相关物质、心肌肌钙蛋白T（cTnT）、B型利钠肽（BNP）等，以及某些基因表达变化可作为衰老标志物。

表：灵长类动物心血管系统的代表性衰老标志物

4. 肺

结构上气道扩张、支气管壁增厚、肺泡扩大、纤维化和脂肪沉积增加，功能上弹性回缩和顺应性降低，呼吸能力受损。

细胞层面，肺泡上皮细胞减少、成纤维细胞和免疫细胞增加，如SAP、ACE2和FTL等分子可用于评估肺衰老。

表：灵长类动物肺的代表性衰老标志物

 

5.肝脏

结构上窦状内皮增厚、内皮窗孔减少、脂肪沉积和纤维化增加，功能上肝体积和血流减少，再生和代谢能力受损。

细胞层面，免疫细胞增多，肝细胞和窦状内皮细胞功能异常，DNA甲基化年龄、转录噪声以及多种代谢酶和脂质的变化可指示肝脏衰老。

表：灵长类动物肝脏的代表性衰老标志物

6.免疫系统

免疫器官（胸腺、脾脏和淋巴结）结构退化，免疫细胞组成改变，免疫功能失调，出现免疫衰老。

多种细胞表面标志物、lncRNAs以及IgG和补体成分等可作为免疫衰老的标志物。

表：灵长类动物免疫系统的代表性衰老标志物

7．脂肪组织

空间分布异常，皮下脂肪减少、内脏脂肪扩张，棕色和米色脂肪组织减少。

脂肪细胞比例和大小改变，免疫细胞和炎性前体细胞增加。IgG、PPARγ、瘦素等分子以及脂肪细胞因子可作为衰老标志物。

表：灵长类动物脂肪组织的代表性衰老标志物

 

8.肌肉骨骼系统

骨骼肌纤维萎缩、炎症和脂肪积累增加，骨矿物质密度降低、骨髓脂肪积累，关节软骨变薄、炎症和细胞外基质重塑。

细胞层面，各组织细胞组成和功能改变，多种分子变化可作为衰老标志物，但部分标志物在不同组织中的适用性需谨慎判断。

表：灵长类动物肌肉骨骼系统的代表性衰老标志物

9．肾脏

结构上肾体积减小、肾皮质萎缩、表面粗糙、肾单位丢失，功能上肾小球滤过率下降，慢性肾病风险增加。

细胞层面，足细胞密度降低和肥大，多种分子和细胞变化可作为衰老标志物，包括DNA甲基化年龄、肾功能指标等。

表：灵长类动物肾脏的代表性衰老标志物

10.生殖系统

卵巢和睾丸结构和功能改变，影响生育能力：卵巢中卵泡数量减少、闭锁增加，激素失衡；睾丸中基底膜和生精小管壁增厚，精子发生受损。

多种分子变化可作为卵巢和睾丸衰老的标志物，且衰老存在性别差异。

表：灵长类动物生殖系统的代表性衰老标志物

04

机体层面的衰老标志物

1.常见标志物

涵盖生理和分子指标，如步行速度、身体和认知性能、基于多种健康变量的虚弱指数，以及血液生化指标（血红蛋白浓度、红细胞计数等）和分子指标（IL-6、CRP 等），这些指标可反映整体衰老状态，用于评估衰老干预效果。

表：灵长类动物机体水平常见衰老标志物的代表性示例

2.衰老时钟

基于大数据和队列研究的概念，其中DNA甲基化时钟应用广泛，可预测年龄、寿命、疾病风险和干预结果。此外，还有多种其他类型的分子时钟和基于深度学习算法的表型时钟，为衰老测量和干预效果评估提供了新途径。

 

05 

三层级衰老标志物的关联

不同层级的衰老标志物并非孤立存在，部分标志物可贯穿细胞、组织、机体三个层面。

例如一种“沉睡”的病毒片段——ERV在细胞里被唤醒后，会产生类似病毒的颗粒，不仅让这个细胞自己衰老，还会“传染”给周围细胞，就像一块砖发霉后影响旁边的砖一样，最终还会反映在机体的整体健康状态上，就像一根“引线”，从细胞开始，拉着组织、机体一起走向衰老。

简单来说，细胞的衰老标志物是“源头”，组织的是“中间体现”，机体的是“最终结果”，三者层层递进，共同构成了衰老的完整过程。

从连接着基础研究里的细胞分子机制，到通向临床中延缓衰老、防治老年病的实际应用，这张“衰老全景地图”让我们明白，对抗衰老不用“盲人摸象”，只要抓住这些跨层级的“关键密码”，未来精准干预衰老、实现健康长寿，或许不再是遥不可及的梦想。

文章转自：Juniper Longevity公众号