美白产品三段式配方开发方法论

学术论文综合23小时前发布小原子

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文章转自：配方研习社｜原文链接

美白一直是功效护肤品里最卷的赛道。黑色素是黑素细胞里一条流水线作业的成果，从合成、转运到表皮沉积涉及到表观皮肤代谢的方方面面。所以我们在开发美白产品的时候，本质上是一场多靶点协同的精细调控，而不是找一个【最强美白成分】就能解决的问题。

说一个基本认知：抑制黑色素合成和沉积，无他就三种方法，

（1）抑制酪氨酸酶活性；

（2）抑制黑色素合成的信号通路；

（3）干扰黑素体的转移。

也就是你在设计这类型产品的时候，一定要把这三个通路都照顾到就行了。主流美白功效成分也据此分为化学合成成分、天然来源成分和天然提取物三个大类。

黑色素的诞生史

黑色素真是一个奇葩在表皮基底层的黑素细胞合成，你要问他干嘛的，那妥妥的是保护皮肤用。就是因为这一点，美白类的产品就像是和皮肤中的免疫细胞做对一般，在使用的时候就会出现各种刺激疼痛等等。要知道，黑素细胞会带着树突连接着周围约40个角质细胞，黑素小体就会沿着树突搬到角质细胞里沉积随着角质层更新慢慢往外推最后随老废角质脱落。

在洞悉这个过程的时候，就是我们研发人员对黑色素干预的窗口：

合成期：黑素细胞内部，酪氨酸酶家族催化黑色素生成
转运期：成熟黑素小体沿树突向角质细胞转移
炎症介导的继发色沉：紫外线、损伤引发的炎症信号

接下来我们顺着这三个窗口看对应的靶点怎么用。

TYR/TYRP1/TYRP2酪氨酸酶家族（合成期）

作用机制

定位于黑素细胞细胞质的TYR负责催化L-酪氨酸单羟基化生成L-多巴、进一步氧化生成多巴醌，启动真黑素生物合成级联反应。TYRP1、TYRP2 是黑素成熟与富集的关键功能蛋白，参与黑素中间体异构修饰与颗粒结构稳定能够显著提升黑素颗粒的稳定性、抗氧化性与表皮沉积效率。

在黑色素合成通路中^[1]，可以看出TYRP1与其他两种关键酶，酪氨酸酶（TYR）和多巴色素互变异构酶（TYRP2/DCT）协同工作。MITF通过激活色素基因TYR，TYRP1，DCT和PMEL的转录来启动黑素生成，这些基因从反式高尔基体网络运输到早期/晚期内体中形成黑素小体。

常用原料及功效：

苯乙基间苯二酚（377）：对蘑菇酪氨酸酶抑制IC₅₀可达0.28 μmol/L，但人源酶活性位点因糖基化导致空间位阻增大IC₅₀约 131μmol/L（效率下降约500倍）；除直接抑酶外还能下调MITF和TYRP2表达。
光甘草定：对酪氨酸酶呈混合抑制（竞争性/非竞争性抑制），对单酚酶的平均Ki（抑制常数）值为13.6±3.5nM (即0.0136μM)；对二酚酶的平均Ki值为57±8nM (即0.057μM)^[2]；细胞毒性小且具有抗炎、抗氧化等多重功效。
VC及其衍生物：通过将多巴醌还原为多巴阻断合成通路，还能将已生成的黑色素醌式结构还原为无色的酚式结构；配方中多用AA2G、VC-IP、APPS等衍生物。VC家族：化妆品界的护肤宝藏
曲酸：对蘑菇酪氨酸酶IC₅₀低至6 μmol/L，但对人源酶IC₅₀高达500 μmol/L，这也部分解释了为什么曲酸在实际应用里美白效果有限，且存在安全性争议

蘑菇酪氨酸酶与人源酪氨酸酶活性中心序列一致性仅约23%，体外酶活数据不能直接等同于配方在人体上的美白效果，可能实际效果还受原料透皮吸收效率、配方增溶和递送体系和皮肤微环境等因素影响。

MC1R-α-MSH-cAMP-MITF上游黑色素合成通路

理论逻辑

紫外线等刺激→释放α-MSH信号→激活MC1R受体→产生cAMP第二信使→激活MITF主控基因→合成黑色素。

解释以下就是，紫外线照到皮肤上的时候角质细胞会释放出α-MSH能够和黑素细胞表面的 MC1R（G蛋白偶联受体）结合，进而激活腺苷酸环化酶推高胞内cAMP水平激活PKA，促使CREB转录因子磷酸化启动MITF表达。

黑素皮质素信号通路^[3]

常用原料及功效：

九肽-1（Nonapeptide-1）：竞争MC1R结合位点下调MC1R、TYR、TRP1、TRP2和MITF的表达
光甘草定：研究显示其通过调控PKA/MITF和MAPK/MITF通路抑制黑色素合成

这条信号轴存在的意义就在于：即使你把酪氨酸酶压住了，只要上游信号还在不断喊工作，黑素细胞照样能合成。所以不能忽略这一通路，否则一切白费。

PAR-2（蛋白酶激活受体2）

PAR-2是表达于角质细胞膜上的G蛋白偶联受体，不参与黑素细胞内的合成，但是会调控成熟黑素小体从黑素细胞向角质细胞的转移。说白了，就是这家伙加速了色素向表皮沉积，但即便黑素细胞里还在造黑色素，只要切断转运就可以了。

PAR2在炎症性皮肤病病理生理机制中的参与^[4]。 环境因素及与皮肤屏障功能相关的基因突变会导致皮肤屏障受损，使得外源性物质和丝氨酸蛋白酶得以进入，进而激活PAR2。被激活的PAR2会进一步加剧皮肤屏障损伤、炎症反应和免疫应答，并通过TRPV通道促进瘙痒。这些机制涉及特应性皮炎、银屑病、玫瑰痤疮（酒渣鼻）和系统性硬化症等疾病。

常用原料及功效：

烟酰胺：通过抑制角质细胞中PAR-2活性阻止黑素体转移，同时还能促进角质细胞更新以加快代谢。但烟酰胺对转移的抑制是可逆的且需要较高浓度才明显会带来皮肤刺激性。

PAR-2是非常实用的协同靶点可以搭配酪氨酸酶抑制剂方向的原料。

MAPK/NF-κB，炎症后色沉的凶手

皮肤中的MAPK/NF-κB信号通路是连接炎症反应与色素沉着的核心分子机制。这个机制就解释为什么损伤之后的肌肤会局部变黑，很难再恢复到从前。简单来说就是，炎症信号通过激活这条通路促进黑色素细胞生产更多黑色素，导致皮肤出现色斑或肤色加深。

内源性/外源性丝氨酸蛋白酶激活PAR2可引发皮肤炎症反应^[4]。 角质形成细胞中，KLKs、胰蛋白酶及其他丝氨酸蛋白酶可通过PAR2和NF-κB通路激活，直接诱导TSLP、IL-8、IL-1和TNF-α的过表达，从而激发炎症反应。据报道，TSLP可激活常驻朗格汉斯细胞（LCs），后者迁移至引流淋巴结，促进初始T细胞（Th0）向Th2细胞分化。总体而言，活化的角质形成细胞与嗜酸性粒细胞、肥大细胞共同诱导形成促Th2型微环境，有利于类特应性皮炎（AD）表型的发展。

DC：树突状细胞；TSLP：胸腺基质淋巴细胞生成素；ILC2：2型固有淋巴样细胞；TARC：胸腺和活化调节趋化因子；MDC：巨噬细胞源性趋化因子。

旁分泌途径（主因）：角质细胞通过MAPK/NF-κB通路产生并释放PGE2和α-MSH等炎性介质作用于黑素细胞。
直接激活途径：炎症信号也可直接在黑素细胞内激活p38 MAPK或通过Toll样受体激活NF-κB。

抗炎、抗氧化成分（如光甘草定、某些植物多酚、抗氧化剂），抑制MAPK/NF-κB通路被紫外线或刺激触发。

总结

综上，完整的皮肤美白策略应覆盖三条通路：以酪氨酸酶抑制剂阻断合成、以PAR-2调控剂干预转运和以抗炎成分干预MAPK/NF-κB通路抑制应激性色沉。三者协同干预，方能实现从抑制新色素到加速代谢旧色素再到阻断炎症诱导的全链路调控才能达到安全稳定且可持久的肤色改善效果。

[1]Hida T, Kamiya T, Kawakami A, Ogino J, Sohma H, Uhara H, Jimbow K. Elucidation of Melanogenesis Cascade for Identifying Pathophysiology and Therapeutic Approach of Pigmentary Disorders and Melanoma. Int J Mol Sci. 2020 Aug 25;21(17):6129. doi: 10.3390/ijms21176129.

[2] Guo Y , Cariola A , Matera R ,et al.Real-time oxygen sensing as a powerful tool to investigate tyrosinase kinetics allows revising mechanism and activity of inhibition by glabridin[J].Food chemistry, 2022, 393:133423.DOI:10.1016/j.foodchem.2022.133423.

[3]Masrori P, Beckers J, Gossye H, Van Damme P. The role of inflammation in neurodegeneration: novel insights into the role of the immune system in C9orf72 HRE-mediated ALS/FTD. Mol Neurodegener. 2022;17(1):22. Published 2022 Mar 18. doi:10.1186/s13024-022-00525-z

[4]Fan M , Fan X , Lai Y ,et al.Protease-Activated Receptor 2 in inflammatory skin disease: current evidence and future perspectives[J].Frontiers in Immunology, 2024.DOI:10.3389/fimmu.2024.1448952.