蓝光引发皮肤屏障损伤的分子机理 —— 基于《JID》的基础研究

文章转自：俞十四搬运铺公众号

蓝光会对皮肤造成DNA损伤、引发色沉、诱发光老化，当然会引起皮肤屏障的损伤。相比于紫外所引起的屏障损伤，蓝光的作用机制还未得到充分的了解。鉴于此，复旦大学、空总等多个单位联合在《JID》上发表了一项研究：Blue Light Irradiation Induces Skin Barrier Damage via EGFR/ERK/c-Jun Signaling Pathway，通过体外、动物、以及人体不同层次论证了蓝光引发屏障损伤的分子机制。

屏障损伤表型观测

在蓝光人体造模的方法上，研究沿用了25年的《人体皮肤蓝光防护功效评价规范》。首先测定产生色沉的最小剂量（MPPD），而后在人体上以3/4的MPPD连续照射4天。研究发现，蓝光的辐照会引发皮肤红斑、色素沉着和皮肤粗糙度升高。与未暴露的对照组相比，蓝光暴露部位的表皮和真皮增厚。在双光子成像中，则能进一步发现真-表皮连接处的深度发生改变（蓝光组36 μm vs.对照组30 μm），再次证实蓝光照射区域的表皮得到了增厚。

蓝光辐照对人体皮肤的损伤作用

皮肤表型检测中，单次蓝光暴露即可剂量依赖性增加经皮失水（TEWL）流失与和色素沉着。随着蓝光辐照量的累积，TEWL持续升高，皮肤水分含量持续减少。此外，暴露后红斑（ΔE）和黑色素（ΔM）值也逐渐升高，皮肤光泽则显著降低。

这些发现共同表明，持续的蓝光照射可导致皮肤屏障损伤，其特征是表皮增厚、色素沉着和皮肤屏障功能障碍。

蓝光损伤的分子水平影响

那么，蓝光对屏障到底产生了哪些分子水平的影响呢？

在小鼠模型中，研究人员将其连续两周暴露于蓝光辐照下，并观察小鼠皮肤的表型和分子水平变化。试验观察到：在蓝光辐照后，小鼠皮肤出现明显的表皮干燥和脱屑，随即出现红斑和色素沉着。相比于未受辐照的小鼠组别，辐照组小鼠皮肤TEWL升高，水分含量显著降低，且角质层厚度、表皮厚度明显增厚。

蓝光辐照引发细胞增殖和分化异常

随后的免疫组化染色发现，之所以表皮厚度显著增加，是因为增殖标志物Ki67和KRT17的表达在辐照后显著增加，而表皮分化相关蛋白（KRT1, KRT10， FLG）升高并重新分布（p<0.05），从而导致了皮肤增生。与蛋白数据一致，qPCR结果显示蓝光可以显著上调小鼠皮肤中屏障相关基因的表达。

这些结果证实，蓝光暴露破坏了小鼠皮肤屏障的内稳态，表现为表皮增厚、增生、分化改变和屏障相关基因的代偿性上调。

蓝光损伤屏障的作用机制

蓝光引起屏障损伤又是通过什么途径来进行的呢？

研究人员为了弄明白这一过程，研究人员进行了体外和小鼠双模型的验证。在角质形成细胞中，蓝光能够磷酸化EGFR并随后磷酸化MAPK级联通路中的ERK/c-Jun蛋白。EGFR的抑制作用会阻碍下游ERK/c-Jun磷酸化，减弱细胞增殖和分化的信号，而蓝光辐照则逆转了这一作用。在小鼠模型中，蓝光同样表现出对EGFR/ERK/c-Jun信号通路的刺激作用。无论是抑制EGFR、ERK和c-Jun磷酸化均可以逆转蓝光暴露小鼠的表皮厚度和屏障功能；而EGFR、ERK和c-Jun抑制剂均显著降低小鼠表皮增殖和分化相关蛋白的表达，抑制表皮增生。

蓝光造成屏障损伤的作用机理

总结一下，上述机制研究告诉我们：蓝光可能通过依赖EGFR/ERK/c-Jun进而影响屏障相关因子的转录，并促进异常表皮的增殖和分化，最终导致非典型表皮增厚。

洞察与机遇

这项研究给我们带来了哪些新的洞察和机遇呢？

首先研究再次证实了蓝光暴露的危害，即使是抵御MPPD下的辐照，随着剂量的累积依然会造成皮肤屏障损伤；

再者，蓝光所引起的屏障损伤有其独特的损伤特点，即表皮细胞增殖和分化异常，进而导致表皮增生。对于很多过度角化的皮肤疾病如银屑病、特应性皮炎等等，蓝光很可能是一种加重因素。因此，蓝光防护对这类皮肤疾病的辅助治疗或许也将成为一个应用分支；

最后，这一研究提出了蓝光损伤的分子机制: EGFR/ERK/c-Jun信号通路， EGFR，ERK，c-Jun抑制剂均能带来逆转效果。因此，以这一通路作为筛选标准，未来可以得到更多的蓝光防护成分。